Medikamentöse Therapie bei Diabetes Typ 2

Wissenschaftliche Unterstützung: Dr. Sabine Kahl, Theresa Kössler

Die Basis der Therapie des Typ-2-Diabetes bildet eine Lebensstiländerung hin zu einer ausgewogenen Ernährung und Steigerung der körperlichen Aktivität. Wenn die Basistherapie allein nicht ausreicht, um den Blutglukosespiegel in den Normbereich zu senken, können zusätzlich blutglukosesenkende Medikamente, orale Antidiabetika (OAD) und GLP-1-Rezeptoragonisten, eingesetzt werden. In späteren Stadien des Typ-2-Diabetes können blutglukosesenkende Medikamente auch mit Insulin kombiniert werden.

Nachfolgend stellen wir Ihnen allgemeine Informationen zur Behandlung von Diabetes mellitus zusammen. Bitte beachten Sie, dass diese Informationen keine ärztliche Beratung ersetzen können und keine Empfehlungen für einzelne Therapien enthalten. Patientinnen und Patienten sollten individuelle Therapieoptionen mit ihrer behandelnden Ärztin oder ihrem behandelnden Arzt besprechen.

Behandlung folgt Stufenplan

Nicht alle Patientinnen und Patienten sprechen gleich gut und dauerhaft auf ein Antidiabetikum an und auch die Verträglichkeit kann individuell unterschiedlich sein. Durch eine regelmäßige ärztliche Kontrolle kann die Therapie überwacht und je nach Wirksamkeit und Verträglichkeit sowie den individuell vereinbarten mittel- und langfristigen Therapiezielen speziell an die Patientin oder den Patienten angepasst werden.

Grundlage der Typ-2-Diabetes-Behandlung ist immer eine Lebensstiländerung. Diese Basistherapie umfasst die Komponenten Schulung, Ernährungstherapie, Steigerung der körperlichen Aktivität sowie gegebenenfalls Gewichtsreduktion, Raucherentwöhnung und psychologische Unterstützung. Sie ist fester Bestandteil aller Therapiestufen des Typ-2-Diabetes. Ergänzend können im Folgenden ein (Monotherapie) oder 2 OAD (Zweifachkombination), in manchen Fällen auch schon Insulin dazukommen.

Die Behandlung sollte vor einer Therapieänderung auf jeder Therapiestufe 3 bis 6 Monate konsequent beibehalten werden. Wird das angestrebte Therapieziel in diesen Zeitraum nicht erreicht, sollten mögliche Gründe für das Verfehlen gemeinsam mit der Patientin oder dem Patienten besprochen und evaluiert sowie bei der Wahl der nächsten Therapiestufe berücksichtigt werden.

Das Therapieziel ist zum einen die Einhaltung des vereinbarten HbA1c-Zielbereichs, beispielsweise 6,5 bis 7,5 Prozent, zur Reduktion von diabetesbedingten Begleit- und Folgeerkrankungen. Bei älteren Menschen, bei vorbestehenden Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder bei besonderer Hypoglykämiegefahr kann der HbA1c-Zielkorridor auch höher liegen. Zusätzlich sollten bei der Wahl der geeigneten Therapie ein erhöhtes Risiko für oder gegebenenfalls schon das Vorliegen von klinisch relevanten kardiovaskulären und/oder renalen Erkrankungen berücksichtigt werden.

Zielbereiche der Diabetes-Therapie

Zielparameter

Zielwerte*

HbA1c-Wert

Allgemein zur Prävention von Folgeerkrankungen und schweren Hypoglykämien

6,5-7,5 % (48-54 mmol/mol)

Bei (älteren) Patientinnen und Patienten mit geringer Lebenserwartung und Komorbiditäten

< 8 % (< 64 mmol/mol),
seltener < 8,5 % (< 69 mmol/mol)

Antidiabetische Therapie ohne Hypoglykämierisiko

< 6,5 % (< 48 mmol/mol) möglich

Plasmaglukose (venös)

Nüchtern/präprandial

100-125 mg/dl (5,6-6,9 mmol/l)

postprandial

140-199 mg/dl (7,8-11,0 mmol/l)

Blutdruck

 

Systolisch: 120-140 mmHg
Diastolisch: < 80 mmHg (nicht < 70 mmHg)

LDL-Cholesterin

 

< 100 mg/dl (< 2,6 mmol/l)

Bei koronarer Herzerkrankung oder weiteren Risikofaktoren

< 70 mg/dl (<1,8 mmol/l)

Harnsäure (Serumspiegel)

 

≤ 6,0 mg/dl (357 µmol/l)

Gewichtsreduktion bei Übergewicht

BMI 27-35 kg/m²

> 5 % Gewichtsreduktion

BMI > 35 kg/m²

> 10 % Gewichtsreduktion

* Individuelle Abweichungen möglich. Zielwerte können in Abhängigkeit von der Patientinnen- und Patientenpräferenz, bestehenden Komorbiditäten, Alter, Lebensqualität und -erwartung, sozialen und kulturellen Faktoren sowie den individuellen Fähigkeiten der Patientinnen und Patienten variieren.

 Modifiziert nach Landgraf, R. et al.: Therapie des Typ-2-Diabetes. In: Diabetologie, 2019, 14: S167-S187

Jedoch kann die medikamentöse Therapie nicht immer und bei allen Patientinnen und Patienten mit Typ-2-Diabetes angewendet werden. Mögliche Anwendungsgrenzen sind:

  • Nicht Erreichen des individuellen Therapieziels nach 6-monatiger Therapie mit OAD (Monotherapie und Zweifachkombination)
  • Auftreten einer schweren akuten und/oder chronischen Stoffwechselentgleisung (Ketoazidose)
  • Vorliegen eines akuten Myokardinfarkts, Schlaganfalls, einer schweren Infektion und/oder anderen schwerwiegenden Erkrankungen
  • Bestehende Begleit- und Folgeerkrankungen (zum Beispiel diabetisches Fußsyndrom, fortgeschrittene Nephropathie oder Retinopathie)
  • Gegebenenfalls vor, während und nach Operationen

Gut zu wissen:

Ein Primärversagen der oralen Diabetes-Therapie kann auch ein Hinweis auf das Vorliegen eines LADA (late onset autoimmune diabetes in adults), einer Sonderform des Typ-1-Diabetes, sein. Zur Diagnose sollten gegebenenfalls die zytoplasmatischen Inselzell-Antikörper (ICA) und Antikörper gegen das Enzym Glutamat-Decarboxylase (GAD) bestimmt werden.

Orale Antidiabetika und GLP-1-Rezeptoragonisten

OAD und GLP-1-Rezeptoragonisten vermögen in Monotherapie den HbA1c-Wert um 0,5 bis 1,5 Prozent zu senken, in Abhängigkeit von dem Ausgangs-HbA1c-Wert und der Dosierung. Sie unterscheiden sich im Wirkmechanismus, aber auch in ihren Nebenwirkungen. Therapierelevant sind zudem mögliche Effekte auf das Körpergewicht, die Gefahr von Hypoglykämien sowie die Eignung bei bestehenden Erkrankungen, zum Beispiel der Nieren oder des Herzens. Grundvoraussetzung für die antidiabetische Wirkung von OAD und GLP-1-Rezeptoragonisten ist das Vorhandensein einer ausreichenden endogenen Insulinproduktion.

Die nachfolgenden Informationen zu den einzelnen Wirkstoffklassen stehen Ihnen auch kompakt zusammengefasst zum Download zur Verfügung:


Biguanide (Metformin)

Metformin zählt zu der Substanzklasse der Biguanide und wird in den medizinischen Leitlinien bei Typ-2-Diabetes weiterhin als Medikament der 1. Wahl – unabhängig vom Körpergewicht – empfohlen, wenn die Basistherapie allein nicht mehr ausreicht, um die individuellen Therapieziele zu erreichen. Jedoch kann nach der nationalen Versorgungsleitlinie Typ-2-Diabetes der Deutschen Diabetes Gesellschaft (2020) – in individueller Absprache mit der Patientin oder dem Patienten – direkt mit einer Kombination von Metformin mit SGLT-2-Inhibitoren oder GLP-1-Rezeptoragonisten gestartet werden, wenn bereits eine oder mehrere klinisch relevante kardiovaskuläre oder renale Erkrankungen vorliegen.

Wirkmechanismus: Metformin mindert die körpereigene Produktion von Glukose in der Leber (Hemmung der Gluconeogenese und Glykogenolyse) sowie die Insulinresistenz der Muskelzellen. Zusätzlich trägt es zu einer verzögerten Glukoseresorption im Dünndarm bei. Dadurch führt es zur Senkung des Nüchtern- und postprandialen Blutglukosespiegels.

Achtung: Die Nierenfunktion muss alle 3 bis 6 Monate kontrolliert werden! Absetzen der Metformingabe bei einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) unter 30 ml/min und bei akuter Dehydratation. Ansonsten besteht die Gefahr einer Laktatazidose (Atemnot, Abdominalschmerzen, Muskelkrämpfe, Kraftlosigkeit (Asthenie) und Hypothermie). Dosisanpassung an die Nierenfunktion bei einer eGFR von 30 bis 59 ml/min notwendig.
Aufgrund der Nierenfunktion sollte die Metformin-Therapie 2 Tage vor und nach der Gabe von Röntgenkontrastmittel ausgesetzt werden.

Alpha-Glukosidasehemmer (Acarbose und Miglitol)

Alpha-Glukosidasehemmer werden heutzutage nur noch selten bei postprandialer Hyperglykämie in der Diabetes-Therapie eingesetzt. Ihr Einfluss auf die Blutglukose ist begrenzt.

Wirkmechanismus: Sie hemmen intestinale, glukoseabbauende Enzyme (Alpha-Glukosidasen), die Polysaccharide in Monosaccharide aufspalten, und führen zu einer verzögerten Glukoseaufnahme ins Blut. Dadurch sinkt der postprandiale Blutglukosespiegel.

Achtung: Treten bei einer Kombinationstherapie mit Insulin oder Sulfonylharnstoffen Hypoglykämien auf, ist die Aufnahme von Monosacchariden (Traubenzucker) erforderlich. Disaccharide (zum Beispiel Haushaltszucker) werden aufgrund der Diabetes-Therapie mit Alpha-Glukosidasehemmern nicht schnell genug aufgespalten und ins Blut aufgenommen.

Glitazone/Thiazolidindione (Pioglitazon)

Aufgrund ihrer Nebenwirkungen werden Glitazone nur noch in Ausnahmesituationen zur Therapie des Typ-2-Diabetes eingesetzt. Laut Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) vom 17. Juni 2010 können Glitazone ausschließlich in begründeten medizinischen Einzelfällen zulasten der gesetzlichen Krankenkassen verordnet werden.

Wirkmechanismus: Glitazone binden an den Kernrezeptor PPAR-gamma (peroxisome proliferator-activated receptor-gamma) und aktivieren dadurch die Transkription von Genen des Glukose- und Lipidstoffwechsels. Sie führen zu einer Senkung der Nüchtern- und postprandialen Blutglukose, indem sie die Insulinsensitivität der Leber-, Fett- und Muskelzellen erhöhen. Infolge kommt es zu einer vermehrten Aufnahme von Glukose und Fettsäuren ins Fettgewebe und einer Steigerung der Lipogenese und Glukoseverwertung. Zusätzlich wird die Glukoseproduktion in der Leber reduziert.

Sulfonylharnstoffe (wie Glibenclamid, Glimepirid, Gliclazid und Gliquidon)

Sie werden seit Jahrzehnten zur Behandlung von Typ-2-Diabetes eingesetzt. Mehrere Metaanalysen (mäßige Evidenzstärke) zeigen, dass Sulfonylharnstoffe sowohl in der Mono- als auch in einer Kombinationstherapie keine positiven Effekte auf makrovaskuläre Endpunkte haben. In einer 2019 veröffentlichten randomisierten, kontrollierten Studie konnte ebenfalls kein Unterschied in Bezug auf kardiovaskuläre Endpunkte zwischen einer Therapie mit dem Sulfonylharnstoff Glimepirid und dem DPP-4-Hemmer Linagliptin (in Deutschland nicht zugelassen) festgestellt werden (mäßige Evidenzstärke).

Wirkmechanismus: Sulfonylharnstoffe steigern die Insulinproduktion und -sekretion der Bauchspeicheldrüse (Pankreas), indem sie die Kaliumkanäle in der Zellmembran der Betazellen blockieren. Dies geschieht glukoseunabhängig. Es kommt zur Senkung der Nüchtern- und postprandialen Blutglukose.

Zu beachten: Aufgrund der glukoseunabhängigen Wirkung der Sulfonylharnstoffe und der damit einhergehenden Hypoglykämiegefahr, ist es wichtig, dass die Einnahme regelmäßig und nur in Verbindung mit einer Mahlzeit erfolgt. Um das Hypoglykämierisiko gering zu halten, ist oftmals eine gesteigerte Nahrungsaufnahme notwendig. Dies kann zu einer Gewichtszunahme führen, sodass die Therapie mit Sulfonylharnstoffen nur bedingt für Menschen mit Übergewicht geeignet ist.

Zahlreiche Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten können die Wirkung von Sulfonylharnstoffen verstärken beziehungsweise abschwächen.

Glinide (Repaglinid und Nateglinid)

Seit dem 01. Juli 2016 dürfen Glinide – wie auch die Glitazone – laut Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) aufgrund des fehlenden Nachweises des therapeutischen Nutzens nur noch in begründeten medizinischen Einzelfällen zulasten der gesetzlichen Krankenkassen verordnet werden. Einzige Ausnahme ist die Therapie mit Repaglinid bei Patientinnen und Patienten mit einer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance kleiner 25 ml/min), sofern keine anderen OAD und/oder eine Insulintherapie angezeigt sind.

Wirkmechanismus: Wie Sulfonylharnstoffe wirken Glinide auf die Kaliumkanäle in der Zellmembran der Betazellen und führen zu einer gesteigerten, glukoseunabhängigen Insulinsekretion aus der Bauchspeicheldrüse. Ihre Wirkung setzt jedoch schneller ein und hält nur kurz an. Durch ihre Einnahme vor einer Mahlzeit kommt es zu einem geringeren Blutglukoseanstieg und einer Reduktion der postprandialen Blutglukose.

GLIPTINE/DPP-4-Inhibitoren (wie Saxagliptin, Sitagliptin, Vildagliptin und Linagliptin)

Gliptine sind auch unter der Bezeichnung DPP-4 (Dipeptidyl-Peptidase-4)-Inhibitoren bekannt. Sie stehen sowohl als Monotherapie als auch als Fixkombinationen mit Metformin zur Verfügung. Der Wirkstoff Linagliptin ist in Deutschland nicht für den Handel zugelassen (Stand: Oktober 2020).
Anhand der Studienlage ist bisher nicht belegt, ob sie günstige Effekte auf die Vermeidung von diabetesbedingten Begleit- und Folgeerkrankungen haben.

Wirkmechanismus: Gliptine hemmen das körpereigene Enzym DPP-4 im Blut. Dies führt zu einem verzögerten Abbau der Inkretinhormone Glucose-dependent Insulinotropic Peptid (GIP) und Glucagon-like Peptid (GLP-1) im Darm, die nach Nahrungsaufnahme glukoseabhängig ausgeschüttet werden und im Körper

  • die blutglukoseabhängige Insulinsekretion der Bauchspeicheldrüse anregen,
  • die Glukagon-Ausschüttung senken,
  • die Gluconeogenese der Leber hemmen und
  • die Magenentleerung verzögern, wodurch der Appetit schneller nachlässt.

Dies trägt zu einer Reduktion der Nüchtern- und postprandialen Blutglukose bei.

GLIFLOZINE/SGLT-2-Inhibitoren (wie Dapagliflozin, Empagliflozin, Ertugliflozin und Canagliflozin)

Gliflozine werden häufig auch als SGLT-2 (Sodium dependent glucose co-transporter 2)-Inhibitoren bezeichnet. Für einige Medikamente dieser Wirkstoffklasse konnten in Studien positive Effekte auf renale und kardiovaskuläre Endpunkte nachgewiesen werden (hohe bis mäßige Evidenzstärke). Aufgrund der Datenlage beinhaltet der Algorithmus zur medikamentösen Therapie des Typ-2-Diabetes der derzeitigen Konsultationsfassung (Stand: August 2020) zur nationalen Versorgungsleitlinie „Typ-2-Diabetes“ für Menschen mit

  • einem erhöhten Risiko für kardiovaskuläre und/oder renale Ereignisse oder
  • einer bereits vorliegenden klinisch relevanten kardiovaskulären und/oder renalen Erkrankung

– in individueller Absprache mit der Patientin oder dem Patienten – die Option des sofortigen Beginns mit einer Kombinationstherapie von Metformin und SGLT-2-Inhibitoren oder GLP-1-Rezeptoragonisten.
Seit 2019 ist der Wirkstoff Dapagliflozin auch für die Behandlung von Menschen mit einem unzureichend kontrollierten Typ-1-Diabetes und einem Body-Mass-Index (BMI) von 27 kg/m² oder mehr ergänzend zur Insulintherapie zugelassen. Der Wirkstoff Canagliflozin ist derzeit in Deutschland nicht verfügbar (Stand: Oktober 2020).

Wirkmechanismus: Sie blockieren das Enzym SGLT-2 in den Nieren und verhindern so die Rückresorption von Glukose aus dem Primärharn. Dadurch kommt es zu einer vermehrten renalen Glukoseausscheidung. Der Blutglukosespiegel sinkt.

Zu beachten: Die Wirkung der SGLT-2-Inhibitoren ist abhängig von der Nierenfunktion, die regelmäßig kontrolliert werden muss. Bei einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) unter 60 ml/min (Dapagliflozin) beziehungsweise unter 45 ml/min (Empagliflozin) muss die Therapie abgesetzt werden.
Zusätzlich ist eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr erforderlich. Die Einnahme sollte an Krankheitstagen unterbrochen werden.

GLP-1-Rezeptoragonisten (wie Dulaglutid, Exenatid, Liraglutid, Semaglutid und Albiglutid)

GLP-1 (Glucagon-like Peptide-1)-Rezeptoragonisten werden subkutan ins Unterhautfettgewebe gespritzt und zählen nicht zu den OAD. Die Injektion erfolgt eigenständig durch die Patientin oder den Patienten je nach Wirkstoff 1-mal täglich (Liraglutid), 2-mal täglich (Exenatid (Byetta®)) oder 1-mal pro Woche (Albiglutid, Dulaglutid, Semaglutid, Exenatid (Bydureon®)). Aktuell arbeitet die Pharmaindustrie daran, den Wirkstoff Semaglutid bald auch in Tablettenform in den Handel zu bringen.
GLP-1-Rezeptoragonisten weisen eine stärkere Wirkung auf die Blutglukose als OAD auf. Der Wirkstoff Albiglutid ist derzeit in Deutschland nicht verfügbar (Stand: Oktober 2020).
Aufgrund der aktuellen Studienlage zu den Effekten der Wirkstoffe Liraglutid, Semaglutid und Dulaglutid auf renale und kardiovaskuläre Endpunkte (hohe bis mäßige Evidenzstärke) beinhaltet der Algorithmus zur medikamentösen Therapie des Typ-2-Diabetes der derzeitigen Konsultationsfassung (Stand: August 2020) zur nationalen Versorgungsleitlinie „Typ-2-Diabetes“ für Menschen mit

  • einem erhöhten Risiko für kardiovaskuläre und/oder renale Ereignisse oder
  • einer bereits vorliegenden klinisch relevanten kardiovaskulären und/oder renalen Erkrankung

– in individueller Absprache mit der Patientin oder dem Patienten – die Option des sofortigen Beginns mit einer Kombinationstherapie von Metformin und SGLT-2-Inhibitoren oder GLP-1-Rezeptoragonisten.

Wirkmechanismus: Ähnlich wie die Gliptine ahmen sie die blutglukosesenkende Wirkung des Inkretinhormons GLP-1 im Darm nach. So führen sie bei erhöhtem Blutglukosespiegel zu

  • einer Steigerung der Insulinsekretion der Bauchspeicheldrüse,
  • einer Hemmung der Glukagon-Ausschüttung und der Gluconeogenese der Leber,
  • einer Verzögerung der Magenentleerung und
  • der Stimulation des Sättigungsgefühls im Hypothalamus.

Zu beachten: Anwendungsbeschränkung bei Niereninsuffizienz!

Quellen:

Alfayez, O. M. et al.: Indirect comparison of glucagon like peptide-1 receptor agonists regarding cardiovascular safety and mortality in patients with type 2 diabetes mellitus: network meta-analysis. In: Cardiovasc Diabetol, 2020, 19: 96
Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft: Forxiga® (Dapagliflozin). 2013 (Letzter Abruf: 21.10.2020)
Bundesärztekammer et al.: Nationale Versorgungsleitlinie Typ-2-Diabetes. Langfassung. 2. Auflage. 2020 (Konsultationsfassung; Konsultationsphase abgeschlossen, Finalfassung der Leitlinie wird erarbeitet)
Bundesärztekammer et al.: Nationale Versorgungsleitlinie Therapie des Typ-2-Diabetes. Langfassung. 1. Auflage. Version 4. 2014 (Gültigkeit abgelaufen, in Überarbeitung)
Cotney, S. et al.: Medikation und Insulintherapieschemata bei Diabetes mellitus. Teil 1: Therapiealgorithmen und Medikamente bei Typ-2-Diabetes. In: Ernährungs Umschau, 2020, 3: S13-S18
Daikeler, R. et al.: Diabetes – Evidenzbasierte Diagnostik und Therapie. 14. Auflage. 2019
Davies, M. J. et al.: Management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2018. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). In: Diabetes Care, 2018, 41: 2669-2701
European Medicines Agency: Actos. Pioglitazon. Produktinformation. 2020 (Letzter Abruf: 21.10.2020)
European Medicines Agency: Ozempic. Semaglutid. Produktinformation. 2020 (Letzter Abruf: 21.10.2020)
European Medicines Agency: NovoNorm. Repaglinid. Produktinformation. 2017 (Letzter Abruf: 21.10.2020)
European Medicines Agency: European Medicines Agency clarifies opinion on pioglitazone and the risk of bladder cancer. 2011 (Letzter Abruf: 21.10.2020)
Gemeinsamer Bundesausschuss: G-BA setzt Verordnungseinschränkung für Glinide in Kraft. (Letzter Abruf: 21.10.2020)
Gemeinsamer Bundesausschuss: G-BA schließt Glinide und Glitazone zur Diabetes-Therapie von der Verordnungsfähigkeit zu Lasten der GKV aus. (Letzter Abruf: 21.10.2020)
Gerstein, H. C. et al.: Dulaglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes (REWIND): A double-blind, randomised placebo-controlled trial. In: Lancet, 2019, 394: 121-130
Holman, R. R. et al.: Effects of Once-Weekly Exenatide on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. In: N Engl J Med, 2017, 377: 1228-1239
Landgraf, R. et al.: Therapie des Typ-2-Diabetes. In: Diabetologie, 2019, 14: S167-S187
Marso, S. P. et al.: Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. In: N Engl J Med, 2016, 375: 1834-1844
Marso, S. P. et al.: Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. In: N Engl J Med, 2016, 375: 311-322
Rosenstock, J. et al.: Effect of Linagliptin vs Glimepiride on Major Adverse Cardiovascular Outcomes in Patients With Type 2 Diabetes: The CAROLINA Randomized Clinical Trial. In: JAMA, 2019, 322: 1155-1166
Wiviott, S. D. et al.: Dapagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. In: N Engl J Med, 2018, 380: 347-357
Zinman, B. et al.: Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. in: N Engl J Med, 2015, 373: 2117-2128
Stand: 21.10.2020