Cukrzyca i rak

1. Cukrzyca i rak – jak są ze sobą powiązane?
2. Jakie rodzaje raka występują częściej w przebiegu cukrzycy?
3. Jakie czynniki zwiększają ryzyko zachorowania na raka?
4. Czy rak może powodować cukrzycę?
5. Jak można zapobiegać nowotworom?
6. Cukrzyca i rak: co dzieje się w organizmie?
7. Cukrzyca i rak: jakie są podejścia badawcze?

Trwające 16 lat badanie z udziałem ponad miliona uczestników wykazało, że różne rodzaje raka częściej występują u cukrzyków niż u osób ze zdrowym metabolizmem. W badaniu tym nie pytano o typ cukrzycy ani wiek w chwili rozpoznania. Większość badań wykazujących związek między cukrzycą a nowotworami nie rozróżnia różnych typów cukrzycy. Ponieważ cukrzyca typu 2 występuje znacznie częściej niż cukrzyca typu 1, można przypuszczać, że wyniki dotyczą głównie cukrzycy typu 2. Istnieje jednak coraz więcej badań sugerujących, że osoby z cukrzycą typu 1 są również bardziej narażone na rozwój raka. Kluczową rolę może tutaj odgrywać dzienna dawka insuliny. Duże badanie populacyjne z USA wykazało, że osoby, które muszą wstrzykiwać co najmniej 0,8 jednostki insuliny na kilogram masy ciała dziennie, częściej chorowały na raka niż osoby przyjmujące niższą dawkę insuliny. Jednak kwestia tego, czy insulina może faktycznie być czynnikiem ryzyka zachorowania na raka, wymaga bardziej szczegółowych badań.

Ryzyko wystąpienia nowotworu może być zwiększone przez wiele różnych czynników. Należą do nich znane czynniki ryzyka, takie jak:

• pewne zmiany genetyczne
• palenie tytoniu
• nadwaga i otyłość
• brak ruchu
• niezdrowa dieta
• niektóre infekcje, np. spowodowane przez wirusa brodawczaka ludzkiego (HPV, Humane Papilloma Virus)
• spożywanie alkoholu
• toksyny środowiskowe
• przewlekłe zapalenia

Cukrzyca typu 2 często wiąże się znadwagą lub znaczną nadwagą (otyłością). Obecnie wiadomo, że tkanka tłuszczowa uwalnia hormony, które wspomagają rozwój raka. W przypadku znacznej nadwagi organizm znajduje się w przewlekłym stanie zapalnym. Liczne komórki zapalne w tkance tłuszczowej uwalniają prozapalne substancje przekaźnikowe, które mogą sprzyjać rozwojowi nowotworów.

Leki mogą również zwiększać ryzyko zachorowania na raka. Są to m.in. leki immunosupresyjne. Podejrzewa się również, że niektóre leki przeciwcukrzycowe zwiększają ryzyko zachorowania na raka. Są to m.in. agoniści receptora GLP-1 i inhibitory DPP-4, a także insulina i analogi insuliny. Sulfonylomoczniki mogą również zwiększać ryzyko zachorowania na raka. Jednak kwestia tego, czy leki przeciwcukrzycowe naprawdę wspomagają rozwój raka, jest niekiedy bardzo kontrowersyjne w nauce. Poprzednie badania prowadziły do bardzo różnych wniosków.

W większości badań wykazano związek między przyjmowaniem dziennej dawki insuliny a występowaniem nowotworów. Osoby, które potrzebują dużej dziennej dawki insuliny, były bardziej narażone na zachorowanie na raka niż osoby, które potrzebowały niewielkiej ilości insuliny lub nie potrzebowały jej wcale. Niemniej jednak inne możliwe czynniki ryzyka nie zostały wzięte pod uwagę w badaniach, więc nie jest jasne, w jakim stopniu zwiększone ryzyko wystąpienia nowotworu wynika z podawanej insuliny.

W przypadku innych leków obniżających poziom cukru we krwi (doustnych leków przeciwcukrzycowych) zakłada się, że mogą one mieć pozytywny wpływ na raka. Przykładowo, leczenie metforminą wydaje się zmniejszać częstość występowania i śmiertelność z powodu raka. Jak dotąd jednak udało się jedynie wykazać, że metformina może zmniejszyć ryzyko zachorowania na raka. Stopień, w jakim metformina może faktycznie zapobiegać wystąpieniu nowotworu, jest nadal przedmiotem badań. Wpływ na ryzyko zachorowania na raka jest również nadal kontrowersyjny w nauce.

Prawdopodobnie minie kilka lat, zanim zostanie wyjaśnione, czy niektóre leki przeciwcukrzycowe zwiększają ryzyko zachorowania na raka, ponieważ rozwój większości typów nowotworów zwykle trwa dłużej niż te leki są dostępne na rynku i stosowane w terapii cukrzycy. W związku z tym, gdyby takie ryzyko rzeczywiście istniało, jego skutki musiałyby zostać wykazane dopiero na późniejszym etapie.

Oprócz leków, to przede wszystkim metabolizm wydaje się zwiększać ryzyko zachorowania na raka. Jeśli poziom cukru we krwi jest zbyt wysoki, ryzyko wystąpienia raka może wzrosnąć. Tak jest już w przypadku stanu przedcukrzycowego. W szczególności ryzyko wystąpienia raka jelita grubego jest większe u osób ze stanem przedcukrzycowym niż u osób w tym samym wieku ze zdrowym metabolizmem.

Diagnoza raka jest głównym punktem zwrotnym w życiu osób dotkniętych tą chorobą. Oprócz operacji często konieczna jest chemioterapia, radioterapia, immunoterapia lub inne zabiegi medyczne, które mogą wiele zmienić w organizmie. Może to również prowadzić m.in. do rozwoju cukrzycy. Jednak w większości przypadków to nie sam nowotwór jest odpowiedzialny za cukrzycę, ale jego leczenie. W przypadku raka trzustki i innych chorób trzustki, jeśli jest to możliwe, usuwa się część lub całość trzustki lub organ przestaje działać z powodu choroby. Prowadzi to do względnego lub bezwzględnego niedoboru insuliny, powodując rozwój cukrzycy.

Chemioterapia może być również odpowiedzialna za rozwój cukrzycy. Nie oznacza to jednak, że u każdego, kto otrzyma chemioterapię, rozwinie się cukrzyca. Wiadomo tylko, że niektóre rodzaje chemioterapii zwiększają ryzyko wystąpienia cukrzycy. Są to np. chemioterapie lekami: interferon alfa, tegafur-uracyl (UFT) i paklitaksel. Glikokortykosteroidy lub inne preparaty podobne do kortyzonu mogą również zwiększać poziom cukru we krwi i długofalowo sprzyjać cukrzycy – niezależnie od tego, czy jest ona nowotworowa, czy nie. Z tego powodu glikokortykosteroidy stosuje się tylko przez krótki czas i w miarę możliwości w jak najmniejszej dawce, a poziom cukru we krwi jest regularnie sprawdzany. Celowane terapie przeciwnowotworowe, takie jak terapie przeciwciałami lub immunoterapie np. tzw. inhibitory punktów kontrolnych również mogą zwiększać ryzyko wystąpienia cukrzycy. Do tej pory tylko w ograniczonym stopniu udało się wyjaśnić, dlaczego tak się dzieje w przypadku wszystkich tych terapii.

Ważne jest, aby regularnie sprawdzać poziom cukru we krwi w trakcie i po zakończeniu leczenia przeciwnowotworowego. Zwłaszcza w trakcie leczenia i w pierwszych tygodniach lub miesiącach po leczeniu inhibitorem punktu kontrolnego może wystąpić szybko rozwijająca się cukrzyca typu 1. Dlatego możliwe objawy ostrzegawcze cukrzycy typu 1 należy wcześniej omówić z lekarzem prowadzącym. W przypadku zauważenia objawów cukrzycy typu 1 w trakcie lub po zakończeniu terapii należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem prowadzącym.

Ponadto osoby cierpiące na cukrzycę, podobnie jak osoby ze zdrowym metabolizmem, powinny regularnie brać udział w badaniach przesiewowych w kierunku raka. Im wcześniej nowotwór zostanie wykryty, tym większe szanse na jego wyleczenie. Przykładowo, wszystkie osoby powyżej 50. roku życia ubezpieczone w Niemczech mają prawo do regularnych badań w celu wczesnego wykrycia raka jelita grubego. Kał można badać co roku pod kątem ukrytej krwi, a kolonoskopię może wykonać każdy mężczyzna w wieku od 50 lat i każda kobieta w wieku od 55 lat. W przypadku negatywnego wyniku badanie można powtórzyć po 10 latach. Kasy chorych zachęcają do tego pisemnie wszystkich ubezpieczonych w wieku od 50 do 65 lat. W przypadku innych nowotworów, takich jak rak piersi lub szyjki macicy, istnieją również programy profilaktyczne (Linki w języku niemieckim). Należy omówić z lekarzem prowadzącym, czy wcześniejsze badanie kontrolne jest wskazane w przypadku cukrzycy. Federalne Ministerstwo Zdrowia przedstawia przegląd prawnie uznanych programów badań przesiewowych (Linki w języku niemieckim).

Ponieważ leczenie bardzo wysokimi dawkami insuliny jest również podejrzewane o działanie rakotwórcze, Niemieckie Towarzystwo Diabetologiczne (DDG, Deutsche Diabetes Gesellschaft) radzi podczas terapii: tak dużo insuliny, jak to konieczne, ale tak mało, jak to możliwe. Z drugiej strony terapia metforminą, lekiem obniżającym poziom cukru we krwi, wydaje się działać ochronne w przypadku niektórych rodzajów raka. Lekarze powinni zatem rozważyć połączenie z metforminą lub innymi lekami obniżającymi poziom cukru we krwi, aby zaoszczędzić na insulinie, szczególnie w przypadku osób ze znaczną nadwagą (otyłych) z cukrzycą typu 2, które wstrzykują duże dawki insuliny.

Nie wiadomo dokładnie, w jaki sposób cukrzyca może przyczyniać się do powstawania nowotworów. Za możliwą przyczynę uważa się kilka czynników – według jednego z założeń odpowiada za to podwyższony poziom insuliny (hiperinsulinemia) i podwyższony poziom cukru we krwi (hiperglikemia).

W przebiegu cukrzycy typu 2 organizm początkowo wytwarza więcej insuliny niż normalnie, aby zrekompensować osłabiający wpływ hormonu na komórki organizmu (insulinooporność).

Insulina nie tylko reguluje poziom cukru we krwi, ale także kontroluje wzrost i podział komórek. Długotrwale podwyższony poziom insuliny może zatem stymulować istniejące komórki nowotworowe do zwiększenia ich wzrostu. Ponadto insulinopodobny czynnik wzrostu IGF-1 (z ang. „insulin-like growth factor 1”) bierze również udział w metabolizmie cukrów i tłuszczów. Dodatkowo stymuluje on podziały komórkowe.

Oprócz insuliny ważną rolę odgrywa również podwyższony poziom cukru we krwi. Hiperglikemia wiąże się z wyższym ryzykiem zachorowania na raka jelita grubego, raka wątroby, raka żołądka, raka płuc i raka trzustki. Może za to odpowiadać tzw. „efekt Warburga”. Opisuje on zmieniony metabolizm cukrów w komórkach rakowych umożliwiający szybki rozwój nowotworów. Ponadto wysoki poziom cukru sprawia, że​cukier może w coraz większym stopniu wiązać się z różnymi produktami przemiany materii, tworząc tzw. produkty końcowe zaawansowanej glikacji (z ang. „Advanced Glycation End Products”, AGE). Te z kolei zwiększają stres oksydacyjny w organizmie i sprzyjają stanom zapalnym.

W szczególności cukrzyca typu 2 często wiąże się z nadwagą. W przypadku nadwagi niektóre substancje przekaźnikowe (adipokiny) są w coraz większym stopniu uwalniane z tkanki tłuszczowej. Te substancje przekaźnikowe, w tym hormon zwany leptyną, nie tylko regulują apetyt i metabolizm, ale mogą również bezpośrednio wpływać na kontrolowanie podziału i wzrostu komórek. Ponadto, z powodu nadwagi, z komórek tłuszczowych uwalnianych jest więcej hormonów, np. estrogen. Estrogen jest czynnikiem ryzyka zachorowania na raka piersi. Jednocześnie w przypadku nadwagi inne hormony i substancje przekaźnikowe są bardziej narażone na utratę rytmu. Oprócz adipokin i estrogenów dotyczy to również cytokin. Zwykle są one uwalniane w zwiększonych ilościach podczas infekcji, stanów zapalnych i walki z nowotworami, ale ich liczba może być również zwiększona w przypadku nadwagi i działać prozapalnie.

W nadchodzących latach kluczowe będzie dalsze rozszyfrowanie lub obalenie możliwych powiązań między rakiem a cukrzycą. Czy jedna choroba powoduje drugą, czy obie choroby są po prostu oparte na tych samych czynnikach ryzyka? Dopiero gdy będzie wiadomo, które mechanizmy działają w jednym lub drugim kierunku, badacze będą mogli rozpocząć opracowywanie odpowiednich metod leczenia.

Długotrwałe skutki stosowania leków przeciwcukrzycowych są również przedmiotem analizy: Gdyby potwierdziło się, że niektóre leki zwiększają ryzyko zachorowania na raka, miałoby to konsekwencje terapeutyczne. Terapie przeciwnowotworowe są również ściśle monitorowane, ponieważ mogą również prowadzić do rozwoju cukrzycy i innych chorób.

Ponadto, badane są możliwości terapeutyczne, np. badacze sprawdzają, czy chirurgia bariatryczna stosowana w przypadku znacznej nadwagi (otyłości), np. operacja zmniejszenia żołądka, ma również hamujący wpływ na wzrost nowotworów. Wiadomo już, że chirurgia bariatryczna może mieć pozytywny wpływ na cukrzycę typu 2 i choroby wtórne związane z cukrzycą.

Stosunkowo nowym podejściem jest post przerywany, który wykazuje niezwykle pozytywny wpływ na metabolizm. Według wstępnych ustaleń może również chronić przed rozwojem nowotworu u niektórych osób i poprawiać skuteczność chemioterapii.

W jaki sposób nadwaga i otyłość wpływają na cukrzycę i przyczyniają się do rozwoju cukrzycy typu 2 jest nadal przedmiotem dokładnych badań. Ponieważ: powszechnie wiadomo, że nadwaga i otyłość sprzyjają stanowi przedcukrzycowemu i zachorowaniu na cukrzycę typu 2. Jednak często nie jest możliwe wyjaśnienie, dlaczego u niektórych osób nie dochodzi do rozwoju cukrzycy typu 2 pomimo wieloletniej nadwagi.

Stosunkowo młoda dziedzina epigenetyki oferuje również nowe podejścia do badania powiązań między cukrzycą a nowotworami. W przeciwieństwie do genetyki, termin „epigenetyka” odnosi się do dziedziczenia cech, które nie są utrwalone w genach, ale w „opakowaniach” genów. Zmiany chemiczne (metylacja) materiału genetycznego – czyli nici DNA lub jej „opakowania”, tzw. histony – wpływają pośrednio na informację genetyczną, kontrolując, które geny są odczytywane i kiedy. Czynniki środowiskowe, odżywianie i warunki życia są możliwymi wyzwalaczami tych zmian epigenetycznych.

Oprócz zmian epigenetycznych istnieją inne czynniki, które kontrolują, jak często i które geny są transkrybowane, np. czynniki transkrypcyjne. Są one generalnie niezbędne do odczytania genów. Na ich działanie mają również wpływ: dieta, czynniki środowiskowe, przyjmowane leki i warunki życia. Prowadzonych jest wiele badań w tym zakresie, zwłaszcza w odniesieniu do leków.