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Genvariationen beeinflussen die Wirksamkeit von Glukosesenkern

Wissenschaftliche Unterstützung: Prof. Dr. Wolfgang Rathmann

Ob und wie gut ein Diabetes-Medikament wirkt, hängt unter anderem vom Erbgut ab. Diesen Zusammenhang zeigt eine Übersichtsarbeit, in der 22 pharmakogenetische Studien untersucht wurden.

Manche Menschen mit Typ-2-Diabetes sprechen nicht gut auf eine gewählte medikamentöse Behandlung an. Die individuellen Blutglukoseziele, gemessen am erreichten Blutglukose-Langzeitwert (HbA1c), werden nicht wie erhofft erreicht.

 

Das Typ-2-Diabetes-Risiko sowie auch die Krankheitsentstehung werden unter anderem durch die genetische Veranlagung mitbestimmt. Anhand von sogenannten pharmakogenetischen Studien konnte nun gezeigt werden, dass das Erbgut auch die Wirkungsweise von blutglukosesenkenden Medikamenten beeinflusst. Pharmakogenetische Studien untersuchen den Zusammenhang zwischen bestimmten Genvariationen und der Reaktion des Körpers auf Medikamente.

Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler hoffen, zukünftig die Erkenntnisse aus solchen Untersuchungen nutzen zu können, um Menschen mit Diabetes individuell den für sie am besten geeigneten Glukosesenker zuordnen zu können.

In der aktuellen Übersicht wurde anhand von 22 pharmakogenetischen Studien zusammengefasst, inwiefern die Wirksamkeit neuartiger Blutglukosesenker mit bestimmten Genausprägungen assoziiert ist. Untersucht wurde dieser Zusammenhang für DPP-4 (Dipeptidyl-Peptidase-4)-Inhibitoren (Gliptine), GLP-1 (Glucagon-like Peptide-1)-Rezeptoragonisten und SGLT-2 (Sodium dependent glucose co-transporter 2)-Inhibitoren (Gliflozine).

 

Genvariationen beeinflussen die Blutglukosesenkung

DPP4-Inhibitoren hemmen das körpereigene Enzym DPP-4 im Blut, was zu einem verzögerten Abbau der Inkretinhormone GIP (Glucose-dependent Insulinotropic Peptid) und GLP-1 im Darm führt. Diese werden nach Nahrungsaufnahme glukoseabhängig ausgeschüttet und

  • regen die blutglukoseabhängige Insulinsekretion der Bauchspeicheldrüse an,
  • senken die Glukagon-Ausschüttung,
  • hemmen die Gluconeogenese der Leber,
  • verzögern die Magenentleerung und
  • fördern das Sättigungsgefühl.

Wie gut DPP-4-Inhibitoren wirken, scheint unter anderem von Veränderungen im GLP-1-Rezeptor-Gen abzuhängen. Bei Trägerinnen und Trägern bestimmter Variationen dieses Genes wurde eine geringere Senkung des HbA1c-Wertes nach 6-monatiger Einnahme von DPP-4-Inhibitoren (Sitagliptin, Vildagliptin oder Linagliptin) nachgewiesen als bei Personen ohne diese Genvariation. Zudem scheinen sich weitere Gene auf den Effekt der DPP-4-Inhibitoren auszuwirken, allerdings fehlen weitere Studien, die die beobachteten Zusammenhänge belegen.

 

Einfluss auf die Gewichtsreduktion bei übergewichtigen Personen mit Diabetes

Das GLP-1-Rezeptor-Gen spielt ebenfalls eine Rolle hinsichtlich der Wirksamkeit von GLP-1-Rezeptoragonisten. Diese Medikamente ahmen die blutglukosesenkende Wirkung des GLP-1-Hormons im Darm nach. Übergewichtige Menschen mit Typ-2-Diabetes, die eine Veränderung in diesem Gen aufwiesen, konnten ihr Gewicht unter Einnahme von GLP-1-Rezeptoragonisten (Liraglutid, Exenatid) stärker reduzieren, als übergewichtige Menschen mit Diabetes ohne diese Genvariation.

 

Genetischer Zusammenhang bei SGLT-2-Inhibitoren noch unklar

SGLT-2-Inhibitoren blockieren den Glukosetransporter SGLT-2 in den Nieren und verhindern so die Glukose-Rückresorption aus dem Primärharn. Durch die vermehrte renale Glukoseausscheidung sinkt der Blutglukosespiegel. Dieser Wirkmechanismus scheint nach den bisherigen Untersuchungen durch Gene, die bekanntermaßen beim Typ-2-Diabetes eine Rolle spielen, unbeeinflusst zu bleiben. In den bisher durchgeführten pharmakogenetischen Studien wurde festgestellt: Trägerinnen und Träger von Genvariationen zeigten unter Einnahme des SGLT-2-Inhibitors Empagliflozin keine Auswirkung auf die Glukose-Rückresorption aus dem Harn, im Vergleich zu Personen ohne diese Genvariation.

 

Die Forschung ist noch am Anfang

Bislang gibt es nur wenige pharmakogenetische Studien. Die bereits vorliegenden Untersuchungen weisen überwiegend eine geringe Studiengröße und somit nur eine eingeschränkte Aussagekraft auf. Es werden weitere und größere Untersuchungen benötigt, um verlässliche Aussagen bezüglich des Zusammenhanges von bestimmten Genvariationen und der Wirksamkeit von Glukosesenkern treffen zu können.

Zukünftig werden Zusammenhänge zwischen Genvarianten mit der Wirksamkeit und den Nebenwirkungen von Glukosesenkern bei Therapieentscheidungen berücksichtigt werden müssen.
 

Quelle:
Rathmann, W. et al.: Pharmacogenetics of novel glucose-lowering drug. In: Diabetologia, 2021, 64: 1201–1212